Sein musikalisches Debüt gab er in The Paul Butterfield Blues Band. Hier entwickelte er auch den Ton, der ihn berühmt machte: einen Tenorton auf einem Altsaxophon.

In den 1970er-Jahren spielte er mit vielen bekannten Acts, u. a. mit David Bowie für das Stück „Young Americans“. Das talentierte und gutaussehende Allroundtalent Sanborn, unwiderstehlicher Virtuose seines Instruments, ist fürs Altsaxophon, was Michael Brecker fürs Tenorsaxophon war: schlicht und einfach der Maßstab! Seine Vita ist beeindruckend, er musizierte mit den größten Jazzmusikern (Gil Evans, Jaco Pastorius, Chick Corea), und auch Rockstars reißen sich um seine Begleitung. Jazz-Puristen werfen ihm Flatterhaftigkeit vor und können ihm auch seine (insgesamt 22!) eigenen Alben mit den sanften Pop-Jazz-Tönen immer noch nicht verzeihen. Aber Polemik hin und her: David Sanborn ist einer der einflussreichsten Popsaxophonisten aller Zeiten.