Bei einem Zoobesuch kauft sich Marisa Kendall einen kleinen Alligator. Ihr entsetzter Vater spült das junge Reptil sofort die Toilette hinunter, als er davon erfährt.
Zwölf Jahre später: Der Alligator lebt noch immer, vollkommen unbemerkt. Er ernährt sich von Hundeleichen, die von einem großen Pharmazieunternehmen in die Kanalisation entsorgt werden. Die illegal gehaltenen Tiere werden zuvor mit experimentellen Stoffen gefüttert, die das Wachstum fördern - eine Menge an Hormonen, die für die immer imposanter werdenden Ausmaße des Riesenreptils verantwortlich sind.
Als Leichenreste in der Kanalisation Chicagos gefunden werden, wird Inspektor David Madison auf den Fall angesetzt, um gegen den Täter zu ermitteln. Da sein Hund verschwunden ist, stattet er dem Pharmazieunternehmen einen Besuch ab, findet allerdings keine Beweise für die Entführung von Tieren zu Versuchszwecken.
Um dem Mörder auf die Spur zu kommen, begibt sich Madison mit einem Kollegen in die Tiefen des Abwassersystems. Dort wecken sie den Riesenalligator auf, dem der Kollege kurz darauf zum Opfer fällt. Madison kann sich retten, seine Geschichte glaubt ihm allerdings keiner. Der angebliche Vorfall mit dem Alligator wird von der Polizei vor der Öffentlichkeit geheim gehalten. Einer der zahlreichen interessierten Journalisten bekommt dennoch einen Hinweis. Als er in die Kanalisation absteigt, um Fotos zu schießen, wird auch er von dem Alligator attackiert und getötet. Seine letzten Fotos, die gefunden werden, beweisen schließlich die tatsächliche Existenz des Riesenalligators. Eine große Suche nach dem Tier wird gestartet - mit von der Partie auch Dr. Marisa Kendall, mittlerweile Reptilienexpertin.
Der Versuch, den Alligator unschädlich zu machen, scheitert. Dem Untier gelingt es, an die Oberfläche zu flüchten, wo er zahlreiche Menschen in Panik versetzt.
Madison kommt indessen den illegalen Machenschaften des Pharmakonzerns unter der Leitung vom Bösewicht Slade auf die Schliche. Als er seinen Chef von den Entdeckungen in Kenntnis setzt, erhält er die Kündigung: Er sei zu weit gegangen. Madison entschließt sich dennoch, auf eigene Faust mit Marisa weiterzuarbeiten - eine attraktive Frau, mit der er eine Affäre beginnt.
Der Alligator treibt derweil in den Wohngegenden Chicagos sein Unwesen und gelangt auf das Grundstück des Pharmaunternehmers Slade, der gerade eine große Hochzeit bei sich feiert. Nicht nur sämtliche seiner Gäste, sondern auch Slade selbst werden von dem Reptil auf schreckliche Weise getötet. Nun liegt es an Madison, dem Unheil endlich ein Ende zu bereiten ...

"Der Killer-Alligator" vermischt den spannenden Handlungsstrang eines Thrillers mit den brutalen Elementen eines Horrorfilms: Die grausamen Attacken des Riesenalligators setzen die Ermittlungen von Inspektor Madison und seinen Kollegen zunehmend unter Druck. Der Fantasyfilm spielt wie andere Filme des Genres mit der Vorstellung einer Rache der Natur. Sei es der "Angriff der Riesenspinne" (Regie: Bill Rebane, 1975) oder "Der weiße Hai" (Regie: Steven Spielberg, 1975): Die Idee eines animalischen Angriffs, der den Menschen in Angst und Schrecken versetzt, hat schon immer eine große Faszination auf Filmemacher und Zuschauer ausgeübt. "Der Killer-Alligator" stellt zudem die Gefahren der Umweltverschmutzung sowie die Machenschaften der Pharmaindustrie an den Pranger und zeigt dabei, wie verhängnisvoll die Folgen für Natur und Mensch gleichermaßen sein können. Das Lexikon des Internationalen Films hebt bei diesem Klassiker des Tierhorrorfilms die "angedeutete zeitkritische Perspektive" neben den "Unterhaltungseffekten" hervor.