1. Was genau kann sich ein Außenstehender unter einer Reinraumanlage vorstellen und welche Ausstattung bietet sie für Ihre Projektpartner?
Wie es bereits der Name erahnen lässt, bietet eine Reinraumanlage extrem saubere Produktionsbereiche. Neben der Halbleiterindustrie werden Reinräume im großen Umfang für die pharmazeutische Herstellung genutzt. Bei der Arzneimittelproduktion wird in Europa in vier Reinheitsklassen A, B, C und D unterschieden, wobei die höchste Klasse A nahezu komplette Sterilität, also Keimfreiheit, bietet. Dieser Standard kann nur über einen hohen technischen Aufwand erreicht werden. Bevor die Luft in die Räume eintritt, passiert sie eine Filterkaskade, an deren Ende Hochleistungsfilter stehen, die 99,995 % aller Partikel mit einer Größe zwischen 0,1-0,3 µm zurückgehalten. Diese hochreine Luft wird über die Decke eingeblasen, durchströmt den Raum und wird im Fußbodenbereich abgesaugt.

Durch diesen Prozess wird die Raumluft permanent ausgetauscht, wobei in hohen Reinraumklassen, wie z.B. Klasse B, üblicherweise ca. 50-60 Luftwechsel pro Stunde stattfinden. Darüber hinaus hält eine solche Anlage einen permanenten Überdruck gegenüber der Umgebung, der von höheren zu niedrigeren Reinraumklassen stufenförmig abfällt. Dadurch wird das Eindringen von unreiner Luft von außen bzw. von einer niedrigeren in eine höhere Reinheitsklasse verhindert. Der Zutritt in die Anlage und der Wechsel von einer Reinheitsklasse in die nächst Höhere erfolgt über Schleusen, in denen sich die Mitarbeiter jeweils komplett Umkleiden und Desinfizieren. Ab Klasse B werden sterile Reinraumoverals mit Kapuze, Überschuhe, Mundschutz und Handschuhe getragen, die nur ein einziges Mal genutzt werden dürfen.


2. Die Leipziger Firma NeuroProgen GmbH hat eine Zelltherapie entwickelt, durch die die Parkinson’sche Krankheit verbessert werden kann. Derzeit arbeitet das IZI daran, zusammen mit dem Unternehmen den Herstellungsprozess für die klinischen Prüfpräparate aufzubauen. Wie gehen Sie dabei vor bzw. welche Stellung nimmt das IZI in diesem Prozess ein?
Der Aufbau eines GMP-konformen Herstellungsprozesses beginnt mit einer gründlichen Risikoanalyse, wobei die Minimierung jeglichen Risikos für den Patienten im Mittelpunkt steht. In diesem Verfahren erfolgt z.B. eine Bewertung der viralen und mikrobiellen Sicherheit der verwendeten Ausgangsstoffe, es werden mögliche Kontaminationsrisiken hinterfragt sowie notwendigen Qualitätskontrollen festgesetzt. Ein weiterer Meilenstein ist die Festlegung aller notwendigen Arbeitsabläufe bei Herstellung und Qualitätskontrolle in Form von detaillierten schriftlichen Herstellungs- und Prüfanweisungen, so genannten Standard Operating Procedures (SOPs).

Parallel erfolgt die Erstellung von Formblättern für Herstellungs- und Prüfprotokolle, in denen während der späteren Routineherstellung und Qualitätskontrolle alle Arbeitsschritte, Ausbeuten, Umgebungsbedingungen, Analyseergebnisse etc. für die Zusammenstellung der Chargendokumentation aufgezeichnet werden. Neben dieser fast reinen „Papierarbeit“ stehen aber auch praktische Tätigkeiten auf der Tagesordnung. So wird z.B. der gesamte Herstellungsprozess einer so genannten Validierung unterzogen. Im Rahmen der Validierung werden 3 komplette Chargen des Zelltherapeutikums anhand der erstellten SOPs unter Reinraumbedingungen produziert, geprüft und anschließend die Einhaltung der gesetzten Akzeptanzkriterien detailliert analysiert und bewertet. All diese Tätigkeiten münden in die Beantragung einer Herstellungserlaubnis nach §13 Arzneimittelgesetz. Diese Erlaubnis ist die Voraussetzung für die Anwendung eines Prüfpräparates am Menschen und wird von den Arzneimittelüberwachungsbehörden der Bundesländer erteilt.

Die eben genannten Tätigkeiten werden vom IZI in sehr enger Zusammenarbeit mit den Mitarbeitern der Leipziger NeuroProgen GmbH durchgeführt. Da das wissenschaftliche und praktische Know How, z.B. die Prozesse zur Isolierung, Pflege und Vermehrung der neuronalen Zellen, von der Seite der NeuroProgen GmbH stammt, ist eine intensive Kooperation unerlässlich. Die pharmazeutische Verantwortung, z.B. die Freigabe der hergestellten Prüfpräparate für die spätere Anwendung am Menschen unterliegt aber klar und einzig der Verantwortung des IZI.


3. Sie leiten den GMP-Bereich, also die Abteilung, die für die „Good Manufacturing Practices“ (Gute Herstellungspraktiken) verantwortlich ist. Können Sie erläutern, worin Ihre Aufgaben konkret bestehen?
Als Leiter des GMP-Bereiches kümmere ich mich ganz allgemein gesagt darum, unsere Reinraumanlage und die darin durchzuführenden Herstellungsprojekte in allen Aspekten des täglichen Betriebs am Laufen zu halten. Das beginnt mit der wissenschaftlich-technischen Planung unserer Herstellungsprojekte und endet auch schon mal bei der Mitwirkung an praktischen Herstellungstätigkeiten. Weitere wesentliche Aspekte meiner Tätigkeit sind die Lenkung des Ausbaus unseres Qualitätsmanagementsystems, die Überwachung der Einhaltung der GMP-Richtlinien, Projektmanagement, die Pflege des Kontaktes mit den Arzneimittelüberwachungsbehörden, die Akquisition neuer Projektpartner und vieles mehr. Alle diese Aufgaben sind natürlich nicht ohne die Mithilfe eines hoch qualifizierten und motivierten Teams zu bewältigen. Generell muss man bei der GMP-konformen Herstellung von Arzneimitteln dem Faktor Personal einen hohen Stellenwert geben. Ohne speziell geschultes Personal mit hoher Zuverlässigkeit und Gründlichkeit kann GMP nicht gelebt werden.


4. Wie kann man prüfen, ob die GMP-Richtlinien eingehalten wurden und wer prüft diese nach?
Die Überprüfung der Einhaltung der GMP-Richtlinien erfolgt im Rahmen von Inspektionen, so genannten Audits. Bei diesen oft mehrtägigen Veranstaltungen wird in interne und externe Audits unterschieden. Externe Audits werden in den meisten Fällen von den Arzneimittelüberwachungsbehörden der Bundesländer in Zusammenarbeit mit den zuständigen Bundesoberbehörden, z.B. dem Paul-Ehrlich-Institut, durchgeführt. Im Mittelpunkt stehen dabei die Prüfung von SOPs, Chargendokumentationen, Schulungsunterlagen, Dokumentationen zu Räumen, Ausrüstungen und Geräten, Begehungen der Reinraumanlage und vieles mehr. Am Ende eines solchen Audits kann z.B. die Erteilung einer Herstellungserlaubnis stehen. Externe Audits werden aber auch von Projektpartnern durchgeführt, um sich vor der Erteilung eines konkreten Herstellungsauftrages von der ordnungsgemäßen Einhaltung der GMP-Richtlinien zu überzeugen.
Um auch intern den Stand der Einhaltung der GMP-Richtlinien zu bewerten, werden mindestens einmal jährlich unter Leitung der Qualitätssicherung interne Audits, auch Selbstinspektion genannt, durchgeführt, dokumentiert und ausgewertet. Identifizierte Mängel werden im Anschluss dokumentiert abgestellt.