Nach ihrer Ausbildung am Max-Reinhardt-Seminar in Wien folgten zahlreiche Engagements an den bedeutendsten deutschsprachigen Bühnen - unter anderem am Burgtheater Wien, bei den Münchner Kammerspielen, am Deutschen Schauspielhaus Hamburg und an der Schaubühne, der Freien Volksbühne und dem Schiller Theater in Berlin.

Seit dem Jahr 2000 ist sie nicht mehr fest an Theatern engagiert. Ab November 2001 ist sie jedoch an den Hamburger Kammerspielen in einer Eigenproduktion zu sehen: in dem Stück "Rose" von Martin Sherman. Unter der Regie von Franz Peter Wirth stand die Schauspielerin im TV-Film "Change" 1969 erstmals vor der Kamera. Seither wirkte sie in zahlreichen Produktionen mit: in den 70er und 80er Jahren u.a. in den ARD-Produktionen "Lemminge" (1979) und "Variation" (1983) unter der Regie von Michael Haneke - und in den nachfolgenden Jahren u.a. in "Rosenzweigs Freiheit" (Das Erste, 1998, Regie: Liliane Targownik) und "Single sucht Nachwuchs" (Das Erste, 1998, Regie: Uwe Janson). Drei Jahre nach ihrem Fernsehdebüt erhielt Monica Bleibtreu für ihre schauspielerische Leistung die Goldene Kamera und war in "König Ludwig" unter der Regie von Hans Jürgen Syberberg erstmalig im Kino zu sehen. Es folgten zahlreiche Kinoproduktionen. In den letzten Jahren wirkte Monica Bleibtreu - u.a. zusammen mit ihrem Sohn Moritz Bleibtreu - in Tom Tykwers internationalem Erfolgsfilm "Lola rennt" (1998) sowie in "Marlene" (2000, Regie: Joseph Vilsmaier) mit. Außerdem gab sie in Jan Schüttes Brecht-Film "Abschied - Brechts letzter Sommer" (2000) an der Seite von Josef Bierbichler Brechts Frau Helene Weigel. Von 1993 bis 1998 lehrte sie zudem als Professorin für Schauspiel an der Hochschule für Musik und Theater Hamburg.