Craig Schwartz, la trentaine, est marionnettiste. Ne parvenant pas à vivre de son art, il accepte un emploi de bureau au septième étage et demi d'un immeuble de Manhattan. Un jour, en classant des dossiers, il découvre un passage secret qui le mène tout droit dans... le cerveau de John Malkovich. Sans attendre, il met au courant son épouse, Lotte, ainsi que Maxine, sa séduisante collègue.

Quinze minutes dans la peau de John Malkovich : c'est le temps qui est accordé à ceux qui passent la porte dérobée. Les "envahisseurs" ont beau être éjectés tout de suite après dans un fossé du New Jersey, ils en redemandent. Maxine y a vu une occasion inespérée de s'enrichir : associée à Craig, la belle fixe des tarifs d'accès de plus en plus élevés. De son côté, le marionnettiste s'est lui-même immiscé dans l'acteur pour donner un nouvel élan à sa carrière, mais surtout pour séduire son appétissante partenaire. Un projet qu'il partage, sans le savoir, avec son épouse qui a découvert les joies de la masculinité. Reste le pauvre John Malkovich, complètement déboussolé, qui se débat comme il peut avec ces intrusions répétées... Fondé sur une idée génialissime du scénariste Charlie Kaufman, ce film inclassable, délirant et intelligent, servi par un casting relevé, questionne l'identité et le désir, égratignant au passage le star-system américain.