Atteint de poliomyélite encore enfant, son père décida de lui offrir un saxophone pour lui renforcer la cage thoracique. Il débuta dans l'orchestre de Paul Butterfied, avec lequel il développe un son qui le rendra célèbre : un son de ténor joué sur un alto. Le concert de Woodstock démontre cette capacité avec sa contribution finissante avec le Paul Butterfield Blues Band. Il se produit juste avant Jimi hendrix.

Les années 1970 le voient jouer avec les plus grands (Stevie Wonder) ou les stars montantes: David Bowie, sur le morceau "Young Americans". Il commença à enregistrer en tant que leader en 75, quand il sortit l’album “Taking Off”. Sandborn, un des saxophonistes pop les plus influents de tous les temps, est passé au jazz mainstream.
Le premier solo montre la maturité dont il fait preuve, et surtout, à quel point il influencera la nouvelle génération de saxophonistes qui ne cesseront de traduire son jeu sous diverses formes d'expression (séries tv, musique de fin du film "Dogville", de Lars Von Trier , avec Nicole Kidman ). Dans les années 90, Sanborn a aussi animé des séries télés “Night Music” qui présentaient un mélange éclectique de musiciens invités.

Surdoué, touche-à-tout, charmeur et virtuose irrésistible de son instrument, Sanborn est en quelque sorte au sax alto ce que Michael Brecker fut au ténor : le son de référence. Son tableau de chasse est mirobolant, épinglant les géants du jazz (Gil Evans, Jaco Pastorius, Chick Corea) autant que les rock-stars qui se l’arrachent. Les puristes du jazz ne lui ont jamais pardonné cette versatilité ni ses albums personnels (22 au total !) aux soft sonorités pop-jazz… Reste le talent insensé d’un instrumentiste hors-pair à la sonorité sensuelle et captivante, à redécouvrir intact au coin de la rue.